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May 27, 2023

La diminuzione di TMIGD1 aggrava la colite e la disfunzione della barriera intestinale tramite BANF1

BMC Medicine volume 21, numero articolo: 287 (2023) Cita questo articolo 732 Accessi 3 Dettagli metriche altmetriche La barriera epiteliale intestinale danneggiata è una delle principali cause della malattia di Crohn

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La barriera epiteliale intestinale danneggiata è una delle principali cause della malattia di Crohn (CD). Nuovi bersagli molecolari per la barriera epiteliale intestinale sono essenziali per il trattamento della celiachia. La proteina 1 contenente il dominio transmembrana e immunoglobulina (TMIGD1) è una molecola di adesione che regola l'adesione cellulare, la migrazione e la differenziazione degli enterociti. Tuttavia, la funzione e il meccanismo di TMIGD1 nella CD e nella barriera epiteliale intestinale sono stati studiati raramente. Inoltre, l’associazione tra TMIGD1 e le caratteristiche cliniche della malattia celiaca rimane poco chiara.

È stata eseguita l'analisi del trascrittoma sulla mucosa del colon di pazienti con malattia di Crohn e di individui sani per identificare i geni disregolati. L'integrazione multi-omica della coorte 1000IBD, comprendente la genomica, la trascrittomica delle biopsie intestinali e la proteomica del siero, ha identificato l'associazione tra geni e caratteristiche della malattia di Crohn. L'infiammazione è stata valutata mediante la produzione di citochine in linee cellulari, organoidi e topi knockout Tmigd1 intestinale specifici (Tmigd1INT-KO). L'integrità della barriera epiteliale è stata valutata mediante resistenza elettrica transepiteliale (TEER), permeabilità paracellulare ed espressione del complesso di giunzione apicale (AJC). Per esplorare i meccanismi a valle sono stati utilizzati co-immunoprecipitazione, test pull-down GST, spettrometria di massa, proteomica e analisi del trascrittoma.

L'integrazione multi-omica ha suggerito che TMIGD1 era associato negativamente alle caratteristiche infiammatorie della celiachia. TMIGD1 è stato sottoregolato nella mucosa intestinale infiammata di pazienti con celiachia e modelli di colite nei topi. I topi Tmigd1INT-KO erano più suscettibili alla colite indotta chimicamente. Nelle linee cellulari epiteliali e negli organoidi del colon, il knockdown di TMIGD1 ha causato una compromissione dell'integrità della barriera intestinale evidenziata da una maggiore permeabilità paracellulare e da una ridotta espressione di TEER e AJC. Il knockdown di TMIGD1 nelle cellule epiteliali intestinali ha anche indotto la produzione di citochine proinfiammatorie. Meccanicamente, TMIGD1 ha interagito direttamente con il fattore di assemblaggio nucleare BAF citoplasmatico 1 (BANF1) per inibire l'attivazione di NF-κB. L'espressione esogena di TMIGD1 e BANF1 ha ripristinato la funzione della barriera intestinale e ha inibito l'infiammazione in vitro e in vivo. L'espressione di TMIGD1 prevedeva la risposta al trattamento anti-TNF nei pazienti con malattia di Crohn.

Il nostro studio ha dimostrato che TMIGD1 manteneva l’integrità della barriera intestinale e inattivava l’infiammazione, ed era quindi un potenziale bersaglio terapeutico per la malattia di Crohn.

Rapporti di revisione tra pari

La malattia di Crohn (CD) è una malattia infiammatoria gastrointestinale cronica che spesso causa stenosi o fistole nell'ileo terminale, nel colon e nelle regioni perianali [1, 2]. La barriera della mucosa intestinale svolge un ruolo cruciale nello sviluppo della malattia di Crohn attraverso il mantenimento dell’omeostasi intestinale ed è costituita dallo strato epiteliale, dallo strato di muco, dall’immunità della mucosa e dal microbiota commensale [3, 4]. Lo strato epiteliale è la pietra angolare dell’omeostasi intestinale grazie al suo coinvolgimento nella separazione fisica dell’ambiente interno dal lume, nella modulazione della secrezione di muco, nella comunicazione microbiota-ospite e nella regolazione delle risposte immunitarie attraverso diversi sottotipi di cellule epiteliali [5]. I difetti di integrità della barriera epiteliale sono principalmente caratterizzati da danni al complesso della giunzione apicale (AJC), comprese giunzioni strette, giunzioni di adesione e desmosomi [6]. A seguito di un danno infiammatorio, la disregolazione delle proteine ​​AJC aumenta la permeabilità intestinale e quindi aggrava la colite [7]. Tuttavia, sono necessarie ulteriori indagini per sviluppare nuovi bersagli molecolari per ripristinare l’integrità epiteliale e alleviare l’infiammazione.

Il dominio transmembrana e immunoglobulinico 1 (TMIGD1), costituito da due domini immunoglobulinici extracellulari (Ig), un dominio transmembrana e un dominio intracellulare, viene trasportato dal citoplasma alla giunzione intercellulare [8]. TMIGD1 è un componente dell'orletto a spazzola e si localizza nella regione base prossimale dei microvilli nelle cellule epiteliali intestinali [9]. TMIGD1 funziona come un recettore di adesione e un soppressore del tumore [10]. Reclutato da EBP50 ed E3KARP nell'orletto a spazzola, TMIGD1 mantiene la formazione di microvilli. TMIGD1 si lega alle proteine ​​che collegano il citoscheletro, come moesin ed ezrin, e regola l'adesione e la migrazione cellulare [11, 12]. TMIGD1 regola anche la permeabilità transepiteliale e protegge le cellule epiteliali tubulari renali dal danno ossidativo [8]. Inoltre, TMIGD1 mostra una tendenza al declino nella mucosa intestinale normale, nelle lesioni non polipoidi, nelle lesioni polipoidi e nel cancro del colon [13]. TMIGD1 induce l'arresto del ciclo cellulare nella fase G2/M e la differenziazione degli enterociti; Il deficit di TMIGD1 compromette la maturazione degli epiteli intestinali e porta ad un'organizzazione apicobasale deformata nei microvilli di topo [13, 14]. Sebbene sia stato riportato che l'espressione di TMIGD1 diminuisce significativamente nella mucosa della CD [15], la funzione e il meccanismo di TMIGD1 nella CD e nella barriera intestinale sono stati studiati raramente. Inoltre, l’associazione tra TMIGD1 e le caratteristiche cliniche della malattia celiaca rimane poco chiara.