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Dec 04, 2023

CD36 media la SARS

Nature Communications volume 14, numero articolo: 5077 (2023) Cita questo articolo 899 Accessi 12 Dettagli metriche altmetriche Coagulazione e trombosi aberranti sono associate a COVID-19 grave

Nature Communications volume 14, numero articolo: 5077 (2023) Citare questo articolo

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La coagulazione e la trombosi aberranti sono associate a una grave infezione post-SARS-CoV-2 da COVID-19, ma il meccanismo sottostante rimane oscuro. Qui mostriamo che i livelli sierici della proteina dell’involucro (E) della SARS-CoV-2 sono associati a disturbi della coagulazione dei pazienti COVID-19 e la somministrazione endovenosa della proteina E è in grado di potenziare la trombosi nei topi. Attraverso il pull-down proteico e la spettrometria di massa, scopriamo che CD36, una glicoproteina transmembrana, si lega direttamente alla proteina E e media l'iperattivazione delle piastrine umane e di topo attraverso la via di segnalazione p38 MAPK-NF-κB. Al contrario, il blocco farmacologico di CD36 o p38 attenua notevolmente l'attivazione piastrinica umana indotta dalla proteina E. Allo stesso modo, il deficit genetico di CD36, così come l’inibizione farmacologica di p38 nei topi, diminuisce significativamente l’attivazione piastrinica indotta dalla proteina E e gli eventi trombotici. Insieme, il nostro studio rivela un ruolo critico per l’asse CD36-p38 nell’iperattività piastrinica indotta dalla proteina E, che potrebbe servire come obiettivo attuabile per lo sviluppo di terapie contro eventi trombotici aberranti legati alla gravità e alla mortalità di COVID-19.

La pandemia della malattia da coronavirus 2019 (COVID-19), causata dalla sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2), ha portato a una crisi sanitaria globale1, 2. Le manifestazioni cliniche vanno dal comune raffreddore alla polmonite grave, all’insufficienza multiorgano e morte3. In particolare, nei pazienti affetti da COVID-19 si osservano frequentemente fenomeni di coagulazione aberranti ed eventi trombotici intensivi, considerati complicazioni potenzialmente letali4,5,6. Infatti, livelli elevati di D-dimero e prodotto di degradazione della fibrina (FDP), un tempo di protrombina (PT) e un tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) più lunghi sono comunemente osservati in pazienti gravi/critici e associati a un tasso elevato di coagulazione intravascolare disseminata (DIC)7 ,8,9; la trombosi delle arterie polmonari di piccolo e medio calibro è considerata una possibile causa letale di COVID-19 negli studi autoptici;10 l'embolia polmonare (PE) e la trombosi venosa profonda (TVP) rappresentano la maggior parte degli eventi tromboembolici nei casi gravi/critici di COVID-19 ;11 la microtrombosi locale derivante dall'attivazione della coagulazione durante l'esordio della malattia da COVID-19 può portare a disturbi nei sistemi cardiovascolare, respiratorio, gastrointestinale e neurologico, anche dopo l'eliminazione virale12,13. Inoltre, evidenze emergenti suggeriscono che la trombosi potrebbe anche essere una delle principali cause di COVID-19 a lungo termine e che il rischio di TVP ed EP è significativamente aumentato nei pazienti dopo il recupero da COVID-1914.

Coerentemente con le anomalie trombotiche osservate, un’elevata attivazione piastrinica viene spesso rilevata nel COVID-19. È stato suggerito che l'attivazione piastrinica nel COVID-19 sia coinvolta nella trombosi immunitaria, che è generalmente caratterizzata da risposte immunitarie aberranti correlate alla trombosi di fattori del complemento, citochine infiammatorie, immunoglobuline e attivazione delle cellule endoteliali15,16. Tuttavia, studi recenti hanno anche osservato D-dimeri e INR elevati in pazienti di grado lieve/moderato senza risposta immunitaria anormale17, suggerendo un meccanismo alternativo di trombosi nel COVID-19, come un effetto diretto dell’interazione virale-piastrinica. Infatti, l’alterazione del trascrittoma nell’infezione piastrinica post-SARS-CoV-2 differisce da quella di altre malattie virali (come il virus dengue e il virus dell’influenza), anche se in queste malattie virali si riscontra anche trombosi18,19. Meccanicamente, l’analisi del trascrittoma delle piastrine ha dimostrato un ruolo per la segnalazione MAPK nell’attivazione delle piastrine di COVID-1920, ed è stato segnalato che la proteina Spike migliora l’aggregazione piastrinica indotta da vari agonisti in vitro, sebbene vi sia ancora controversia sul fatto che le piastrine umane esprimano enzima di conversione dell'angiotensina 2 (ACE2), il recettore della proteina Spike20,21. Ulteriori ricerche hanno rivelato che i recettori toll-like 4 (TLR4), CD42b e CD147 sono recettori alternativi per la proteina Spike22,23,24,25. Tuttavia, il ruolo del CD147 nell'attivazione piastrinica mediata da Spike rimane controverso poiché altri studi non sono stati in grado di osservare il legame della proteina Spike con esse26.